High On Life сочетает научно-фантастический мир, шутер от первого лица и элементы метроидвании. Перестрелки сменяются более размеренными сценами: здесь предстоит общаться с необычными персонажами, выполнять их просьбы и разгадывать головоломки.

В арсенале — разнообразное оружие с основным и альтернативным режимами стрельбы, включая варианты пистолетов, дробовиков и автоматов. Отличительная черта игры — говорящие пушки: они шутят и реагируют на действия игрока, используя множество заранее подготовленных фраз. Если комментарии утомляют, их частоту можно изменить в настройках.

Игра состоит из уровней и поощряет повторные визиты. На локациях встречаются пока недоступные участки: добраться туда помогут полученные улучшения, например хлыст для захвата за уступы или реактивный ранец. Освоив новые способности, можно возвращаться на уже посещённые этапы и открывать пропущенные сундуки. В них находятся деньги на улучшения или предметы для коллекции.

Сюжет рассказывает о подростке, которому после школы не удалось ни найти хорошую работу, ни поступить в колледж, ни добиться заметных успехов. Когда Землю атакует банда Гармантюоза, он неожиданно оказывается в роли героя: захватчики собираются использовать людей как наркотик. Получив говорящее оружие от настоящего охотника за головами, юноша отправляется вместо него спасать мир от инопланетного картеля G3. Комедийный сюжет написал Джастин Ройланд, известный работой над «Риком и Морти» и другими мультсериалами для взрослой аудитории.