High On Life 2, расширяющий концепцию предшественника, вводит в арсенал протагониста новые способы взаимодействия с окружением. Основой боевой системы остаются высокоинтенсивные столкновения с применением разумного инопланетного оружия, с которым теперь можно вести полноценные диалоги. Центральным нововведением стало использование скейтборда, который является не только средством скоростного перемещения, но и инструментом для решения головоломок. Высокая мобильность персонажа, включающая двойные прыжки, рывки и применение крюка-кошки, обеспечивает превосходство в вертикальных сражениях и при исследовании трех обширных хаб-локаций.

Сюжетная линия начинается с того момента, как безмятежная жизнь успешного охотника за головами прерывается. Таинственная фигура из прошлого объявляет награду за его сестру Лиззи, которую похищает могущественный фармацевтический конгломерат. В High On Life 2 протагонисту предстоит сорвать планы злодеев, устраивая хаос в самых колоритных уголках галактики. Противостояние зловещей корпорации потребует от героя совершить диверсии в нескольких ключевых точках.