В High On Life 2 арсенал героя дополняют новые способы взаимодействовать с окружением. В бою он использует разумное инопланетное оружие, с которым теперь можно разговаривать. Скейтборд служит и для быстрого передвижения, и для решения головоломок. Двойные прыжки, рывки и крюк-кошка помогают сражаться по вертикали и изучать три большие хаб-локации.

История начинается, когда привычная жизнь преуспевающего охотника за головами рушится: человек из его прошлого назначает награду за сестру героя, Лиззи, которую похищает влиятельная фармацевтическая корпорация. Чтобы помешать замыслам злодеев, протагонисту предстоит устроить переполох в разных уголках галактики и провести диверсии на объектах корпорации.

Среди целей — крупнейший межгалактический съезд, где нужно сорвать важные переговоры; зоопарк инопланетян, в котором людьми выставляют экспонаты; роскошный футуристический лайнер корпоративной элиты; секретные лаборатории запрещённых веществ; главная штаб-квартира конгломерата; охраняемые склады его ценных ресурсов и космопорт, через который проходит логистика злодеев.