Serious Sam 2 — экшен-шутер от первого лица о бесконечном сражении с ордами чудовищ. На планетах царит абсурдная атмосфера: повсюду встречаются враги, оружие и бонусы, а происходящее сопровождает приятная, хотя и растянутая графика.

Сэм намерен покончить с Менталом, но тот бессмертен. Чтобы сделать его уязвимым и уничтожить, нужно собрать Медальон Силы. «Великий Совет» сообщает Сэму, что все пять частей достались приспешникам Ментала. Каждый из соперников хранит одну деталь; сам Ментал уверен, что собрать медальон никому не удастся. Однако Сэм может отобрать части, полагаясь на широкий выбор оружия.

В арсенале есть револьверы и пистолеты, пушки, ракетницы, дробовики, штурмовые винтовки, гранатомёты, ядовитые стрелы и другие средства борьбы. Оружие оставлено в разных местах карты. Чтобы его обнаружить, стоит исследовать уровни: некоторые комнаты напоминают пасхальные секреты.

За части медальона отвечают обезьяна Квонго, Зум-Зум, Чань, Клировский маг и дракон Сесил. Маг использует свою часть в обрядах; добраться до неё труднее всего, поскольку ритуал может убить Сэма. Последняя деталь у Сесила — единственного злодея, которого Сэм не способен убить.

Помимо оружия, на уровнях разбросаны бонусы. Сэм также может восстанавливать здоровье, быстро бегать и совершать прыжки на огромные расстояния. По сути, это FPS, где действие превращается в непрерывный поток монстров.