Правительство получает ультиматум от повстанцев: их «чёрный список» перечисляет объекты и взрывы, которые будут осуществлены, если американские силы не отступят. Поскольку среди целей есть важные для экономики страны объекты, организация «Четвёртый эшелон» направляет Сэма Фишера против шантажирующей власти банды. Сэм представляет эту организацию; её бойцы подчиняются только президенту США, распространившему вооружённые силы страны на две трети доступной людям суши.

Сюжет продолжает предыдущую игру серии, однако разработчики сменили графический движок и добавили Сэму новые способности. В основе по-прежнему лежит шутер от третьего лица с ночным зрением и скрытными убийствами. Для прохождения истории предусмотрены три подхода: «Призрак» — никого не убивать, лишь нейтрализуя противников; «Пантера» — устранять врагов и оставаться незамеченным на протяжении 90% игры; «Штурм» — вступать в открытые вооружённые столкновения.

Игра подаётся как логический шутер от третьего лица. В поисках сведений о планах «Чёрного списка» Сэм отправляется в разные страны и неожиданно обнаруживает данные даже у себя дома. Его подвижность обеспечивают быстрые перемещения по стенам и потолкам, а также проходы через вентиляцию и пожарные выходы. Новые гаджеты помогают мгновенно устранять помехи, а электро-шокер позволяет пройти игру, никого не убивая.