Агент 47 продолжает расследование, связанное с Теневым Клиентом и организацией «Провиденс». HITMAN 2 переносит его из уединённого дома в Новой Зеландии на гонку в Майами, затем в Колумбию и Мумбаи. Смена стран задаёт разные условия для скрытных операций и поиска сведений о противниках.

Каждая большая локация предлагает множество объектов и возможных подходов к заданию. Наблюдение за поведением охраны, подготовка маршрута и аккуратное взаимодействие с окружением помогают выполнить цель без лишнего внимания. Арсенал дополняет тактические решения, но открытая стрельба не заменяет скрытность.

Свидетели и системы наблюдения реагируют на ошибки. Противник способен заметить происходящее в отражении, камеры фиксируют присутствие, а подозрение вызывает проверку территории. История раскрывается по мере прохождения сюжетных операций; точность планирования определяет, насколько незаметно пройдёт каждая из них.