Джоэл покидает контролируемую военными карантинную зону вместе с четырнадцатилетней Элли. Их поручение превращается в долгое путешествие по миру после катастрофы, а отношения постепенно выходят за рамки случайного попутничества. В The Last of Us Part I заражение связано с грибком, а не с неизвестным вирусом: опасность представляют и инфицированные, и другие выжившие.

Приключение от третьего лица сочетает сюжетный экшен с выживанием. Можно вступить в перестрелку или пробраться незаметно, последовательно устраняя угрозы. Боезапас ограничен, а найденные компоненты пригодятся для изготовления полезных предметов. Заросшие растительностью улицы контрастируют с тёмными сырыми помещениями и участками со спорами. Детальное окружение помогает передать состояние мира, в котором Джоэл и Элли пытаются сохранить жизнь и близость друг к другу.