По сюжету Half-Life: Alyx — спин-офф, действие которого происходит между первой и второй частями серии. После инцидента в Черной Мезе Альянс смог утвердиться на планете, а выжившие люди оказались заточены в городах.

Главная героиня — Аликс Вэнс, подруга Гордона Фримена. Вместе с отрядом сопротивления, которым руководит ее отец, она противостоит Альянсу — расе враждебных пришельцев. Гордон, физик-ядерщик, находится в криогенном сне, поэтому не выступает главным персонажем.

Игра сохраняет дух оригинальной франшизы и привычные для серии занятия: бег и прыжки, использование порталов, стрельба из разного оружия и решение непростых головоломок. Среди противников — хедкрабы, ходячие мертвецы, силы Альянса, Треноги и другие новые враги. Half-Life: Alyx стала первой AAA-игрой для виртуальной реальности; на ПК для прохождения необходимы VR-шлем Steam и сопутствующие устройства.