В MISERY группа численностью не более 15 человек пытается выжить сообща после ядерной катастрофы. Игроки — бойцы частной военной компании, до начала ядерной войны охранявшие исследовательский институт в Республике Заславие. Когда сирена предупреждает о скором ударе, у них есть 60 секунд, чтобы забрать припасы и укрыться в бункере. Затем каждый день они отправляются в процедурно создаваемую Зону Отчуждения, где ищут ресурсы среди городских развалин и на заброшенных военных базах.

Опасность здесь не ограничивается радиацией. За скудные запасы борются другие выжившие; кроме того, встречаются мутировавшие существа с разным поведением и аномалии неизвестного происхождения. Некоторые из этих явлений способны помочь, другие могут разорвать человека на части. В аномальных зонах нередко попадаются артефакты, обладающие особыми свойствами. Сильный стресс меняет восприятие персонажа: он слышит шепот и видит искаженную картину окружающего мира.

Бункер — и убежище, и основной командный центр. Его разрешено обустраивать: добавлять комнаты, ставить генераторы, делать верстаки для крафта и выращивать еду. При этом нужно контролировать состояние персонажей. Голод, жажда и лучевая болезнь могут привести к смерти, а безумие — заставить их напасть на товарищей. После рейда в баре, расположенном в подвальном помещении института, можно обменять добычу у торговца. Обычный распорядок таков: днем отправляться за ресурсами, а до ночи возвращаться в укрытие.