В Rise of Gun после глобальной эпидемии большинство людей становится бездумной нежитью. Герой теряет всё и отправляется искать других выживших; в пути он находит поселение, где ещё теплится надежда возродить цивилизацию. В этом мире для выживания нужно не только добывать пищу и отбиваться от зомби, но и мастерить оружие из отбросов. Герой — единственный, кто умеет создавать инструменты для борьбы и с нежитью, и с человеческими угрозами.

В игре есть гибкая система изготовления оружия: более 200 деталей можно комбинировать множеством способов, получая свыше миллиона вариантов. Она поощряет эксперименты — для оружия годятся даже детали, которые кажутся несовместимыми. Жёстких правил крафтинга нет, поэтому можно собирать как эффективные, так и просто забавные образцы.

Творчество здесь не сводится к оружейному делу. По мере прохождения игроки управляют магазином, выставляют на продажу созданное ими оружие.