По мере развития истории перед Грейс возникают новые опасности, а мутанты начинают охотиться на неё. Ей приходится оставить работу следователя и действовать как человеку, пытающемуся выжить. Так разворачивается сюжет девятой части серии сурвайвал-хорроров: она продолжает историю RE Village и открывает следующую главу франшизы. Написание Re9uiem отсылает к номеру игры в последовательности.

Грейс Эшкрофт — центральная героиня и аналитик ФБР. Её мать, Алисса Эшкрофт, была журналисткой в Resident Evil: Outbreak. Грейс берётся расследовать загадочные смерти, которые связывают с некой болезнью. Расследование становится для неё личным: она стремится выяснить, как погибла мать.

След приводит Грейс в отель в Раккун-Сити — именно там Алисса была убита за восемь лет до событий игры. В истории вновь фигурирует разрушенный мегаполис, включая руины полицейского участка. После термоядерного уничтожения Раккун-Сити много лет отсутствовал в серии. Среди других мест действия — изолированный таинственный особняк, где Грейс оказывается заперта и сталкивается с его опасностями.

История дополняет сложившуюся мифологию франшизы. В ней раскрываются важные события, последствия которых отразятся на всей игровой вселенной.