Леон Кеннеди прибывает в Раккун-Сити как начинающий полицейский, а Клэр Редфилд ищет брата. В Resident Evil 2 Remake оба оказываются среди последствий эпидемии, превратившей жителей в зомби. У каждого героя собственная игровая кампания, раскрывающая события с его стороны.

Исследование связывает коридоры и комнаты через ключи, полезные предметы и головоломки. Запас боеприпасов приходится беречь, выбирая между борьбой с существом и поиском безопасного пути. Среди угроз находится мутировавший исследователь Уильям Биркин, связанный с G-вирусом.

Переработанная версия использует камеру за плечом и обновлённое управление. Освещение, звук и детализированное окружение помогают следить за происходящим, но тёмные участки сохраняют неопределённость. Основная цель путешествия — пережить катастрофу, разобраться в её причинах и выбраться из города.