Капитан Шепард и экипаж «Нормандии» преследуют Сарена, но расследование раскрывает угрозу гораздо большего масштаба. В Mass Effect человечество уже вышло за пределы своей системы и вступило в контакт с другими цивилизациями. На этом фоне начинается противостояние с Жнецами — разумными машинами, опасными для всей галактики.

Создание героя включает выбор внешности, пола и класса. Шесть вариантов специализации по-разному сочетают оружейную подготовку, технические навыки и биотику: доступны солдат, адепт, инженер, разведчик, страж и штурмовик. Выбор определяет возможности самого Шепарда, а состав группы помогает дополнить их умениями напарников.

Сражения и выполнение задач приносят опыт, который используется для развития талантов. Экипировку можно менять и дополнять модификациями. Спутники действуют под управлением ИИ, оставаясь важной частью боевых столкновений и истории.

Возвращение на «Нормандию» даёт возможность поговорить с членами команды, заняться снаряжением и подготовиться к следующему этапу путешествия. Исследование, развитие персонажа и отношения с экипажем связывают отдельные задания в продолжительное космическое приключение.