После задержания Уильяма Фиска в Нью-Йорке начинается борьба преступных группировок. Питер Паркер пытается удержать город от хаоса, сталкиваясь с Мистером Негативом, Рино, Скорпионом, Стервятником и Электро. В истории также участвуют тётя Мэй, Норман Осборн, Отто Октавиус, Серебряный Соболь и Майлз Моралес.

Spider-Man Remastered позволяет свободно перемещаться по открытому городу, раскачиваясь на паутине и взбираясь по зданиям. В схватках сочетаются серии атак, своевременные защитные действия, паучьи способности и использование окружающих предметов. Гаджеты дополняют приёмы героя: разные варианты паутины, бомбы и дроны помогают справляться с противниками.

Основные и дополнительные задания приносят опыт для развития навыков. Новые движения расширяют возможности боя, а открываемые костюмы могут давать дополнительные способности. В состав переиздания входит «Город, который никогда не спит»: именно это дополнение, а не основная кампания, разделено на эпизоды «Ограбление», «Войны банд» и «Серебряный луч».