В Last House Standing последняя лаборатория, где еще сохраняется жизнь, отбивается от непрерывных атак зараженных мутантов. Генераторный шум приманивает к ней монстров, а доктор Ферран, научный сотрудник, тем временем работает над антидотом. Играть предстоит короткими заходами по восемь минут: мышиный курсор становится основным средством расправы с нечистью.

За убитых врагов можно подобрать монеты. Они идут на развитие глобального древа улучшений, которое не исчезает даже после падения убежища. По ходу игры открываются новые способы остановить наступающих. Колючая проволока задерживает орды у подходов, а мины и ловушки наносят скоплениям нежити критический урон возле лабораторных стен. Мортирная команда на крыше достает до дальних участков фугасами; самолеты сбрасывают зажигательные боеприпасы и замораживающие реагенты. Выжившие стреляют прицельно из-за песчаных мешков, тогда как автоматические турели с сенсорами поражают цели на средней дистанции.

Во втором акте приходится менять тактику во время ночных вылазок: прожекторы дают ограниченную видимость. Противники тоже требуют разных решений — бронированные существа, быстрые бегуны и токсичные мутанты по-своему ломают баррикады. Поэтому при отражении волн важно учитывать уязвимости каждого вида нападающих. Побежденные враги попадают в особый бестиарий, а боссы проверяют прочность обороны, которую предстоит укреплять с помощью накопленных запасов.