Infection Free Zone предлагает стратегическое выживание в мире, охваченном вирусом безумия. Он быстро распространился по странам: заболевшие теряют рассудок и набрасываются на здоровых, превращаясь в агрессивных существ, которые не способны мыслить разумно и атакуют всё живое, что не заражено. Правительство рушится почти сразу, за этим следуют паника и хаос. Только через несколько месяцев уцелевшие начинают объединяться и решают основать свободные зоны; прежде чем закрепиться на выбранной территории, её нужно полностью очистить от зомби.

Игрок отвечает за последних выживших и пытается вернуть им контроль хотя бы над одним городом. Можно выбрать любой крупный город мира — он представлен в виде макета. Там предстоит занимать и обустраивать помещения, налаживать выпуск ресурсов, проводить электричество и формировать отряды для разведывательных вылазок и поиска запасов. Здания можно восстановить ради комфорта или приспособить под другие задачи.

Ресурсов крайне мало, поэтому рост населения имеет двойной эффект: людей становится больше, но потребление продовольствия многократно увеличивается. Чтобы справиться с этим, нужно расширять подконтрольные территории и наращивать производство. Для вылазок стоит обзавестись автомобилем: заражённые часто нападают большими стаями и могут быстро загрызть даже вооружённых бойцов.