Карл Джонсон, известный как Си-Джей, возвращается в Лос-Сантос и снова оказывается связан с местными бандами. Оригинальная GTA: San Andreas постепенно расширяет его путь до Сан-Фиерро и Лас-Вентураса. Сюжетные задания открывают территории, знакомят с людьми и приносят деньги для дальнейшей жизни в штате.

Внешность и навыки Карла меняются от действий игрока. Одежда, причёска и татуировки выбираются в городских заведениях; тренировки развивают мышцы и возможности ближнего боя. Практика вождения улучшает соответствующий навык, а использование оружия помогает осваивать его точнее и увереннее.

Между заданиями можно исследовать улицы, посещать спортзалы, есть, покупать оружие и дорабатывать автомобили. Арсенал включает пистолеты, винтовки, дробовики и тяжёлые образцы, которые приобретаются или находятся в мире. Районы занимают разные группировки; встречи с ними связывают свободное передвижение с противостоянием за влияние и развитием истории Си-Джея.