В Grand Theft Auto V истории Майкла, Франклина и Тревора пересекаются в Лос-Сантосе и окрестностях вымышленного Сан-Андреаса. Открытый мир вдохновлён Южной Калифорнией, а совместные преступные дела связывают трёх очень разных героев. Между заданиями можно исследовать сушу и подводные участки, плавать, заниматься дайвингом и отвлекаться на другие занятия.

У каждого персонажа своя специальная способность с ограниченной шкалой. Франклин замедляет происходящее во время вождения, Майкл — при стрельбе, а Тревор способен наносить больше урона и лучше выдерживать атаки. Выбор героя поэтому меняет подход к конкретной ситуации.

Помимо основной истории, мир предлагает спорт, доработку автомобилей, биржевые операции и приобретение вооружения. Незаконные действия привлекают внимание полиции, от которой приходится уходить. Свободное исследование и побочные развлечения чередуются с сюжетными эпизодами и ограблениями, в которых раскрываются отношения троицы.