В обновлённом издании заново проработаны модели героев и машин, текстуры зданий, предметов и пейзажей. Также переработаны свет, тени, эффекты, анимация и экранное разрешение. В центре истории, как и прежде, Карл Джонсон, которого называют СиДжеем.

В 1992 году Карл возвращается на родину, чтобы проститься с матерью. На похоронах он встречает прежних товарищей и новых знакомых: брата и сестру Свита и Кендл, парня Кендл Цезаря Виальпандо, а также Райдера и Биг Смоука. Гроув Стрит, родной район героя, страдает от насилия и наркотиков. За влияние в городе борются Балласы и Вагосы, а ещё большую угрозу для Карла представляют коррумпированные полицейские Тенпенни и Пуласки.

Действие происходит в штате Сан-Андреас, где расположены три больших города — Лос Сантос, Сан Фиерро и Лас Вентурас. Каждый из них создан по образцу реального мегаполиса; города различаются застройкой, населением и бандами. Карл умеет прыгать, плавать, приседать, забираться на возвышенности и перемахивать через ограды.

Герой может завладеть любым транспортом: от велосипеда и мотоцикла до легковой машины, грузовика, полицейского автомобиля, лодки или самолёта. Среди необычных машин есть монстр-трак. В игре присутствуют ролевые механики: тренировки в спортзале позволяют развивать силу и выносливость, менять вес и объём лёгких. Развиваются также умения водить и стрелять.

Карл может осваивать боевые стили и покупать одежду в магазинах Binco, Underground и Victim. По ходу сюжета ему доступны знакомства с шестью девушками; среди названных — Дениз Робинсон, Мишель Кенс, Милли Перкинс и Кэти Чжан. Для свидания с каждой нужно соблюсти её условия. Отношения дают разные бонусы и влияют на игровой процесс.

В сравнении с предыдущими играми стало больше занятий помимо основного сюжета: можно фотографировать примечательные места, наносить граффити и заниматься другими делами.