В DOOM 64 вы играете за безымянного рядового пехотинца Объединенной Аэрокосмической Корпорации. На Красной планете ему предстоит снова столкнуться с ордами монстров и прочих жутких существ. Игра выполнена в псевдотрехмерной графике, а ее действие проходит в разнообразных локациях с собственным дизайном — от станции ОАК до Ада. Пространство составляют комнаты, разделенные стенами, перегородками и дверями.

По мере прохождения вы находите оружие: бензопилу, автоматы, РПГ, высокотехнологичные пушки, лазерные орудия и другие виды. На секретных участках спрятаны полезные предметы, в том числе боеприпасы и аптеки. Чтобы попасть туда, нужно нажать настенную кнопку, решить головоломку или дернуть рычаг. Среди противников — разнообразные монстры, некоторые умеют быстро передвигаться, летать или плеваться ядовитыми смесями. Время от времени на пути встречаются боссы с большим запасом здоровья и силой атаки. На территориях также можно подбирать временные усиления, включая неуязвимость и повышенный урон. Уничтожьте всех врагов и снова спасите человечество.