После событий первой DOOM морпех, победивший существ преисподней на Марсе, Фобосе и Деймосе, возвращается на Землю. Планета захвачена монстрами: они нападают на военные базы и улицы городов, и уровни отражают это окружение. Герою вновь предстоят бои с уже знакомыми врагами.

По ходу событий он узнаёт, что часть людей выжила и добралась до космопорта. Оттуда спасшиеся улетают на транспортном космолёте. Морпех считает себя последним человеком на Земле, но вести о выживших приносят ему облегчение: он надеется, что человеческая цивилизация сможет возродиться в космосе.

Затем люди сообщают, что нашли источник появления вражеских войск. Герой добирается до межпространственных врат, однако не может найти способ закрыть их. Поэтому он отправляется в ад — либо отыскать решение, либо уничтожить всех его обитателей. Там морпех находит логово демонического существа и убивает его в бою. Умирая, демон губит сам ад, и вторжение прекращается.

Кампания включает около трёх десятков уровней — от небольших арен до протяжённых лабиринтов — и две секретные локации: Wolfenstein и Grosse. Изначально они были пасхальными зонами с собственными текстурами и музыкой, а также эсэсовцами из Wolfenstein. Игрок открывает переходы между уровнями и одновременно сражается с армиями адских созданий.

В отличие от первой игры, где три эпизода можно было проходить в любом порядке, здесь один эпизод, прерываемый текстовыми сюжетными вставками. Найденные броня, оружие и боеприпасы сохраняются у героя на протяжении всей кампании. В The Master Levels входят сложные запутанные карты с различными этапами: на Bad Dream предстоит сражаться со Спайдердемоном и множеством Кибердемонов, а в The Express Elevator to Hell большую часть уровня занимает лифт. Также доступны локальный кооператив и Deathmatch.