Путешествие Сэма продолжается через одиннадцать месяцев после финала первой Death Stranding. Вместе с Фрэджайл он работает в Drawbridge и берётся соединить разобщённые поселения Австралии хиральной сетью. За очередной курьерской миссией стоит попытка уберечь людей от вымирания. Однако сама идея объединения не представлена безусловным благом: история возвращается к вопросу о последствиях связей между людьми.

Прокладывать путь приходится по миру, в котором обстановка меняется из-за катастроф. Землетрясение, песчаная буря или лесной пожар осложняют исследование местности, а темпоральный дождь остаётся разрушительной опасностью. Дорога может проходить прямо через район бедствия, поэтому одного заранее выбранного способа передвижения недостаточно. Сэму доступны обновлённые транспортные средства и более широкий выбор вооружения, помогающие преодолевать препятствия.

При встрече с врагами можно действовать скрытно, пользоваться огнестрельным оружием либо быстро уходить из опасного места, если героя обнаружили. Противостояние с Хиггсом продолжается; среди персонажей новой истории появляется загадочная девушка Завтра. Асинхронная связь с другими игроками тоже влияет на прохождение: сделанное одним человеком может изменить условия путешествия для другого, хотя они не обязаны находиться рядом одновременно. Таким образом, маршрут складывается не только из собственных решений Сэма, но и из следов, оставленных другими участниками.