Во время грозы художник Скетч Тёрнер оказывается внутри собственного комикса. Злодей Мортус получает власть над тем, что появляется на страницах. Скетчу предстоит пройти через три эпизода в Нью-Йорке, Гималаях и Новой Зеландии, чтобы выбраться из нарисованной ловушки.

В Comix Zone переход в следующий кадр одновременно означает новую игровую сцену. Одни противники атакуют сверху, другие держатся за трубы и выступы или достают героя оружием с большого расстояния. Из-за границ панели место для манёвра быстро заканчивается, поэтому удары и прыжки приходится подбирать под конкретного врага.

Крыса Скетча может пробраться туда, куда хозяин не пролезет, обнаружить спрятанную вещь или добраться до рычага. Метательные ножи и гранаты дополняют рукопашные приёмы. Иногда для продолжения страницы важнее найти предмет, чем победить очередного мутанта.