Америка 1961 года в Wolfenstein 2: The New Colossus принадлежит миру, где нацисты победили во Второй мировой войне. Разрозненное сопротивление пытается бороться с господством Рейха, а тяжело раненый Уильям Бласковиц оказывается на захваченной союзниками подлодке «Молот Евы».

Пока героя оперируют, воспоминания возвращают его к детству и сложным отношениям в семье. Начало нового этапа борьбы приходится на нападение противника на лодку: Бласковиц вынужден действовать, ещё не восстановившись после ранений, и поначалу перемещается в кресле.

Дальнейшее приключение сочетает перестрелки от первого лица, фантастическое вооружение и историю повстанцев. Нужно искать союзников, противостоять нацистским силам и продолжать сопротивление. Альтернативная история служит фоном для личной линии героя и общей борьбы с диктатурой.