В UFO: Aftermath инопланетяне атакуют Землю, распыляя биологические споры неизвестного происхождения. Пока люди исследуют странные организмы, быстро растущие и развивающиеся паразиты вторгаются на планету, и против них приходится направлять боевые отряды. Игроку предстоит продумывать перемещения ударных групп и вести их в бой с пришельцами, сочетая стратегический подход с тактическими действиями.

Кампания состоит из последовательных миссий, которые продвигают основной сюжет. Игрок отдаёт бойцам приказы и распределяет доступное команде оружие и снаряжение. Солдат можно развивать в рамках ролевой системы; случайная генерация заданий и локаций делает повторные прохождения разнообразнее.

На фоне гибели макроформ под воздействием облаков чужеродных спор люди пытаются выжить на умирающей планете. Они формируют сопротивление в разных регионах и борются с захватчиками, прибывшими из неизвестных звёздных систем. Тактические сражения проходят пошагово, сталкивая военных с инородными формами жизни. Враги способны сливаться с поверхностью и принимать облик обычных объектов, поэтому отряду нужно быть начеку, чтобы не попасть в ловушку.