В Transport Fever история начинается в 1850-х: игроку-магнату предстоит выстроить транспортную империю, связывать нуждающиеся в перевозках регионы и развивать производство. Для этого доступны железные и обычные дороги, авиация и морские маршруты.

Кампания состоит из двух сюжетных линий — об американском и европейском развитии транспортных путей. В каждой по десять уровней, сложность которых постепенно растёт. Среди задач — прокладка дорог и новых транспортных ветвей, достижение заданных экономических целей и укрепление связей между регионами. Можно играть в кампаниях или выбрать свободный режим; развитие охватывает 150 лет и происходит на разных континентах.

Перевозя грузы между городами и странами, игрок зарабатывает внутриигровые деньги. Ненужный транспорт и предметы можно продавать. По ходу игры приходится справляться с кризисами и регулярно возникающими препятствиями.

В распоряжении игрока — более 120 единиц транспорта: самолёты, локомотивы, автомобили, грузовики, морские суда и другие виды техники. Пассажиропоток и окружающий мир меняются, а вместе с ними динамичны население, экономика и запросы людей. У каждой машины правдоподобные характеристики, и со временем техника становится современнее.