Действие Titan Quest 2 разворачивается в мире древнегреческих мифов, где боги сражаются с чудовищами, а судьба находится под угрозой. Главная противница — Немезида: богиня возмездия искажает Нити судьбы и карает тех, кто ей противостоит. Игроку предстоит вооружиться, бросить вызов богам и попытаться изменить ход судьбы. Это ролевая игра о путешествии по заново осмысленной Древней Греции, полной божеств, легендарных чудовищ и тайн прошлого.

Исследовать можно обширный мир с разнообразными локациями: от солнечных побережий и величественных храмов до мрачных, прежде неведомых царств. На пути встречаются испытания и существа из классических мифов — например, грозный грифон или гарпия, которую можно перехитрить. Игра предлагает по-новому столкнуться с древними легендами.

Тайны разбросаны по всему миру: находки могут открывать путь как к небольшим, так и к масштабным приключениям. По мере продвижения кампания требует сохранять остроту ума. Здесь важно не только сражаться, но и раскрывать скрытые стороны мира. Разговоры и предметы способны привести к новым событиям в богатой истории игры.