В основе Reaper of Souls — похищение Черного Камня Душ Малтаэлем, ангелом смерти. Падший страж направляется в мир смертных, чтобы осуществить свой зловещий замысел, и вынуждает оставшихся защитников Санктуария сплотиться. Кампания приводит игроков в древний Вестмарч и крепость Пандемония, где идут ожесточенные бои.

Героев теперь можно развивать до 70-го уровня; вместе с этим обновлена система Paragon. Среди новых возможностей — класс крестоносца, чья стойкость сочетается с тяжелой броней и боевой магией, и режим приключений со случайными заданиями в открытых локациях. Генерируемые нефалемские порталы позволяют добывать ценное снаряжение, а выпадение предметов переработано так, чтобы чаще приносить полезную экипировку.

Ремесленник-мистик помогает менять облик доспехов и повышать их характеристики. Социальная система объединяет игроков в кланы и группы, чтобы они могли отправляться в походы вместе. Новые испытания дают повод иначе взглянуть на бои с демоническими ордами и исследование мрачных подземелий.