Найденные ископаемые позволили ученым ускорить обработку материалов, развивать инженерное дело и продвигать науку. Эти материалы заменили почти все ресурсы Земли. В середине XXI века люди обнаружили в Древнем Египте следы цивилизации, прибывшей с Сириуса. Ее находка привела к неожиданно стремительному прогрессу: межгалактические перелеты стали доступны, а космические путешествия превратились в развлечение.

Такое развитие событий привлекло внимание Тах-Ума — древнего бога космоса, владыки небольшого галактического пространства. Его бесчисленные армии он клонирует каждую минуту. Человечество противостоит Менталу, или Тах-Уму, в космосе, но тот не сбавляет натиска и намерен захватить Землю. Сюжет Serious Sam 3 начинается спустя три года после начала войны. Сэм вступает в бой и с богом, и с его войсками; эта история предшествует событиям, в которых героя отправят в прошлое.

Сэма направляют к египетским пирамидам за «Ключом Вечности». Артефакт открывает портал, который позднее перенесет героя в прошлое, однако портал нужно не только найти, но и запустить. Сделать это способен лишь один картограф: он отправляется в путь вместе с Сэмом и элитным отрядом.

Основы игрового процесса остались прежними. В арсенал добавили несколько образцов оружия середины XXI века, пилу сменили кувалдой, а вместо револьверов Сэм использует крупнокалиберный «Пустынный Орел». Монстров можно убивать голыми руками; такие добивания выглядят эффектно, и каждый противник погибает по-своему.