Биологическая угроза объединяет четыре сюжетные линии Resident Evil 6. Леон действует с Хеленой, Крис — с Пирсом, Джейк — с Шерри, а Ада ведёт собственную историю. Поначалу отдельные события постепенно связываются, позволяя увидеть кризис глазами разных участников.

Это боевик с камерой за персонажем и элементами хоррора. Герои сталкиваются с заражёнными людьми и мутировавшими существами, проходя свои миссии среди последствий катастрофы. Разные команды раскрывают части общей картины, поэтому одна линия не исчерпывает весь сюжет.

Отдельный режим «Охота на агентов» меняет сторону противостояния. Участник получает роль враждебного существа — например, зомби или дж’аво — и пытается остановить героев. Такой формат дополняет обычное прохождение и позволяет взглянуть на столкновения с позиции противника.