В альтернативном будущем, описанном в Call of Duty: Infinite Warfare, прежние войны уступают место новому театру боевых действий. Герой в экзоскелете способен бегать по вертикальным поверхностям и действовать в открытом космосе. Игра предлагает необычный для серии экшен-шутеров опыт.

Главный персонаж — капитан Рейс, начавший службу рядовым пилотом и дослужившийся до командира. Под его началом находятся космический боевой корабль и экипаж элитных бойцов. Пережив последнее сражение, Рейс и его товарищи должны сразиться с безжалостным врагом, чтобы уберечь Землю и спасти человечество.

К привычной линейной формуле серии добавлены новые игровые элементы и разнообразное вооружение в научно-фантастическом стиле. Экзоскелет привносит механики, которые повышают темп и динамику: для непрерывного движения нужно учитывать инерцию, делать двойные прыжки и отталкиваться от стен.

Ещё одна особенность — истребитель «Шакал». Рейс проводит за его штурвалом почти половину сюжетной кампании. Управление кораблём простое и понятное: он летает в любом направлении, стреляет из трёх бортовых орудий с разным калибром снарядов и выпускает обманки, когда приближаются вражеские ракеты.