В Resident Evil 5 (Biohazard 5) Крис Редфилд — бывший сотрудник спецподразделения — вместе с напарницей Шевой Аломар ищет торговца биоорганическим оружием Рикардо Ирвинга. Их задача связана с пресечением террористической угрозы в вымышленном африканском регионе Киджуджу. Там жители заражены паразитом Лас-Плагас, который превращает людей в агрессивных существ. Помимо этой угрозы, героям приходится разбираться с личными обстоятельствами: противостоять давнему врагу Альберту Вескеру и искать Джилл Валентайн, которую считали погибшей.

Это шутер от третьего лица, в котором упор сделан на интенсивные перестрелки и обновлённую систему инвентаря. Играть можно вдвоём или с искусственным интеллектом; для выживания важно делить ресурсы и боеприпасы, собирать сокровища и тратить их на улучшение огнестрельного оружия. В бою пригодятся резкие развороты, помогающие уклониться от атак, и сочетание разных видов оружия. Сражения с боссами включают интерактивные сцены.

В расширенном золотом издании доступны дополнительные сюжетные эпизоды: спасательная операция с участием Джилл и исследование старого поместья основателя корпорации. В компьютерной версии есть трёхмерный режим, настройки вертикальной синхронизации и встроенные тесты производительности, предназначенные для оптимизации системы. Сетевой режим «Версус» позволяет соревноваться в уничтожении мутантов либо устраивать дуэли между игроками.