Джилл Валентайн пытается выбраться из Раккун-сити, где заражение разрушило привычную жизнь. Resident Evil 3: Nemesis показывает последние дни города через её путь и отдельные эпизоды за Карлоса. Главная угроза — Немезис, созданный для охоты на участников S.T.A.R.S. и способный преследовать цель с оружием в руках.

Исследование улиц и помещений требует беречь припасы, искать ключевые предметы и решать головоломки. Джилл может уклоняться и быстро разворачиваться, а бочки и другие опасные объекты помогают справиться с противниками. Порох используется для изготовления боеприпасов, поэтому находки влияют на подготовку к следующей встрече.

Немезис меняет поведение и форму по мере развития истории, заставляя каждый раз оценивать, стоит ли вступать в бой. Некоторые загадки и расположение предметов допускают вариации между прохождениями. Дополнительный интерес дают открываемые костюмы и эпилоги. Режим «Наёмники» предлагает троих бойцов с разным оснащением и ограниченное время на выполнение задачи. Это классическая часть серии, в которой выживание строится на сочетании маршрута, запасов и осторожного обращения с угрозами.