Поиски пропавшей группы «Браво» приводят бойцов S.T.A.R.S. в леса Арклэй. После нападения им приходится искать укрытие в особняке Спенсера, который оказывается связан с гораздо большей угрозой. В Resident Evil (1996) игрок выбирает Джилл Валентайн или Криса Редфилда и исследует здание, пытаясь разобраться в судьбе товарищей и последствиях экспериментов с биологическим оружием.

Фиксированные ракурсы и заранее отрисованные фоны ограничивают обзор. Привыкание к управлению становится частью исследования: нужно ориентироваться при смене камеры, следить за врагами и беречь боеприпасы. Закрытые комнаты, найденные предметы и записки постепенно складываются в маршрут через особняк. Головоломки требуют внимательного осмотра и правильного использования вещей.

Выбор героя влияет на прохождение. У Джилл больше места для предметов и есть возможность пользоваться отмычкой для отдельных замков; Крис выносливее, а зажигалка помогает решать некоторые задачи. Ограниченный инвентарь заставляет планировать, что взять с собой и когда вернуться за нужной находкой. Встречи с людьми, включая Вескера и Барри, дополняют историю, а столкновение с каждым существом требует решить, оправдан ли расход запасов.