Бывший преступник Джон Марстон пытается жить с семьёй, но государственные агенты заставляют его разыскивать прежних сообщников. Red Dead Redemption разворачивается в начале XX века, когда старый Дикий Запад уступает место новому порядку. Путь через Нью-Остин и другие земли проходит пешком и верхом; приезд в Блэкуотер открывает историю этого вынужденного возвращения к прошлому.

Мир наполнен случайными встречами: просьба о помощи может оказаться засадой, торговец — попросить поймать вора, а незнакомец — попытаться забрать лошадь. Кроме сюжетных поручений, доступны охота и продажа добычи, поиск сокровищ, ночная охрана, задания на преступников и азартные игры — покер, кости, блэкджек.

Заработок расходуется на оружие, лошадей, лекарства и припасы. Преступления вызывают преследование закона, а поступки влияют на честь героя. Круговое меню позволяет быстро менять револьверы, винтовки, дробовики, лассо, метательные средства и другие инструменты. В отдельных местах встречается стационарное вооружение.