Death Stranding — приключенческий экшен в открытом мире, где игрок управляет курьером Сэмом. Он путешествует по постапокалиптической Америке, сражается с врагами и развивает героя; в игре также отмечены реалистичные графика и физика.

Катастрофа, известная как «Выход смерти», погрузила в апокалипсис большую часть Земли. Мир игры связан с жизнью после смерти: погибшие попадают на собственные Берега, однако при одновременной гибели множества людей они могут оказаться вместе в одной области.

Разрушения и необъяснимые явления привели к появлению Тварей — существ, отражающих людей, — на и без того почти уничтоженных землях. Твари состоят из антиматерии и обладают такой силой, что противостоять им может только высокотехнологичное оружие. Помимо них, возникли и другие многочисленные опасные явления и материи. Среди них — хиралий, особая материя, которая не подчиняется законам физики. Она меняет ход времени вокруг себя: может стремительно разрушать постройки или состарить людей за считанные минуты.

Главная задача Сэма — доставлять важные посылки между поселениями и тем самым объединять небольшие города. Одно такое задание занимает от 5 до 15 минут. Выполняя поручения, игрок преодолевает препятствия, сражается с Тварями, улучшает оружие и экипировку, использует гаджеты и старается выжить среди многочисленных опасностей.