В Pharaoh + Cleopatra игрок переносится в Древний Египет — эпоху фараонов и Клеопатры. События охватывают период от 3200 года до н. э. до 38 года н. э. Начинается всё с маленького поселения на берегу Нила: немногочисленных жителей предстоит обеспечить едой и занять работой. Развитие хозяйства ведёт от земледелия к выпуску более трудоёмких товаров, например посуды и ткани.

Посёлок постепенно превращается в большой город, на который обращают внимание вражеские империи. Чтобы отразить нападения завоевателей, потребуется сформировать сильную армию. Кампания включает 38 миссий; задания становятся сложнее по мере продвижения. Среди них — строительство пирамид и выполнение поручений фараона. Управлять империей можно за одного из трёх героев: Тутанхамона, Рамзеса II или Клеопатру. Также игроку предлагают возвести Сфинкса, Александрийский маяк и Александрийскую библиотеку.

У правителя есть репутация, и отношение к населению влияет на его поступки: недовольные жители способны поднять восстание и сжечь здания, а при процветании страны могут преподносить дары и сооружать памятники в честь правителя. Предусмотрена и родословная, благодаря которой власть можно передать преемнику. Среди механик игры — сельское хозяйство, морские сражения, масштабные многолетние стройки и система династии.