Pathologic 3 рассказывает о гонке против времени и попытке понять человеческую природу на фоне полного краха. Столичный доктор Даниил Данковский отправляется в далёкий степной город за бессмертием, но оказывается среди загадочной эпидемии. На спасение обречённого поселения ему дано только 12 дней. Каждый больной становится отдельной медицинской загадкой: обман и тайные мотивы осложняют точный диагноз, а борьба за выживание требует жестоких решений.

В изолированных кварталах с немыслимой архитектурой героя ждут ненадёжные собеседники и обстановка психологического ужаса. Среди всеобщего распада самообладание превращается в главный ресурс. Чтобы управлять хаосом, одних врачебных знаний мало — нужны особые инструменты. Данковский может возвращаться к важным эпизодам и переписывать прошлое, исправляя роковые ошибки. Однако для этого нужна редкая Амальгама: её можно получить за критически важные задания или, разбив зеркала.

В борьбе с чумой герой вправе издавать распоряжения для всего города, в том числе вводить карантин и комендантский час. Эти меры напрямую влияют на его будущее, но жители могут возненавидеть своего спасителя.

Карта разума служит для отслеживания событий и сюжетных линий, а медицинский журнал — для записи симптомов и постановки диагнозов. Эмоциональное состояние меняется от апатии до мании; обе крайности ведут к гибели. Манипуляции со временем позволяют вернуться назад и исправить ошибки.