В Left 4 Dead 2 игроки управляют четырьмя выжившими. Тренер — массивный афроамериканец. Ник — азартный картёжник, который ловко играет и мастерски ворует. Рошель — темнокожая журналистка, ей 29 лет, и она поклонница Depeche Mode. Эллис увлечён гонками и любит автомобили. Этим героям предстоит пересечь охваченную эпидемией Америку и постараться спастись от зомби.

Это кооперативный шутер от первого лица, который на несколько лет увлёк множество игроков. В нём доступны пять кампаний: сражения проходят в городах, на болотах, в пещерах и закрытых локациях. Выжившие отправляются из Саванны в Новый Орлеан, пробираясь через заражённые территории.

Раунд начинается с выбора снаряжения на последней контрольной точке. Дальнейшее продвижение связано с поиском безопасного рубежа, куда зомби не смогут добраться. Игроки проходят кампании, отбиваясь от противников и стараясь добраться до следующей контрольной точки.

В игре сохранилось вооружение из первой части, а арсенал пополнили пулемёт M60, гранатомёт и модификации для обычного стрелкового оружия. Среди улучшений — лазерные указки, которые крепятся к оружию, и наборы взрывчатых патронов, повышающие наносимый урон. Есть и метательное оружие: колба со слизью заставляет зомби в определённой области атаковать всё вокруг.

Появились и новые медицинские средства. Шприц с адреналином даёт временный запас здоровья и ускоряет действия персонажа; это не постоянное лечение. Дефибриллятор позволяет воскресить погибшего. В итоге Left 4 Dead 2 предлагает кооперативное прохождение за четверых выживших: они путешествуют по Америке, пытаются спастись и уничтожить зомби.