Билл, Фрэнсис, Зои и Луис пытаются добраться до эвакуации после вспышки заражения. В первой Left 4 Dead команда проходит кампании, разделённые на последовательные участки. Убежища между ними дают возможность подобрать припасы и подготовить оружие к следующему переходу.

Каждый участник управляет одним из четырёх выживших. Дробовики, винтовки, автоматы и пистолеты помогают сдерживать обычных заражённых, но препятствия и особые противники требуют совместных действий. Основная задача — провести группу через опасную территорию к месту спасения.

Кампанию можно проходить вместе с другими игроками. В режиме «Сражение» участники распределяются между выжившими и заражёнными: за вторую сторону доступны, в частности, Толстяк, Охотник и Курильщик. «Выживание» меняет цель на удержание позиции как можно дольше под непрерывными атаками.