Повествование в Hotline Miami 2: Wrong Number построено фрагментарно, как и в первой игре; среди персонажей есть писатель, из-за которого история подаётся отрывочно. Игрок управляет разными героями, каждый из которых раскрывает отдельные стороны сюжета. Эта часть завершает серию.

В начале Джекет и Борода вступают в бой, но терпят поражение от российских десантников. Вражеские силы затем отступают, указав Электростанцию как следующую цель для взрыва. Борода спасает Джекета, после чего действие переносится в Сан-Франциско 1985 года. Джекет, ранее уничтоживший русскую мафию, показан американским военным десантником. Холодная война здесь стала настоящим вооружённым конфликтом: действие также ненадолго перемещается на Гавайи, где американцы воюют с представителями СССР.

О поражении американских войск объявляют всему миру. После этого русские туристы приезжают в Штаты и ведут себя там без ограничений. Внутри страны усиливается российская мафия; уничтожить её предстоит Джекету и двенадцати бойцам «50 благословений». Среди переживших войну персонажей — нацисты Джейк и Рихтер, каждый со своей маской, а также Мясник, чья маска связана с прототипом героя первой игры. Эш и Джекет представлены как одно лицо и имеют одинаковую линию повествования. Есть и фанаты, подражающие Джекету, детективы и другие персонажи.

Маски сохранились: они по-прежнему дают разные способности и характеристики. Вместо выбора цели для стрельбы игроку оставили два режима сложности, а стрельба теперь устроена по образцу шутеров от третьего лица. Оружия в игре много.