Томми Версетти после 15 лет в тюрьме приезжает в Вайс-Сити — городе, прообразом которого стал реальный Майами. На календаре 1986 год, и герой замечает перемены вокруг: доступными стали машины, музыка, одежда и поведение девушек. Томми возвращается по распоряжению Сонни Форелли, чтобы проследить за крупной продажей наркотиков.

Однако сделка оборачивается предательством: людей Томми убивают. Сонни требует вернуть и товар, и деньги, поэтому герой начинает искать способ выполнить приказ. Позже он оказывается втянут в дела двух самых влиятельных городских авторитетов, которые строят козни друг против друга. Так история ведёт персонажа от обмана к созданию собственной криминальной империи.

Открытый мир GTA даёт игроку свободу действий, а тщательно выстроенный сюжет, по оценке описания, мог бы стать основой для фильма. В Vice City насчитывается свыше 120 заданий, причём 63 из них относятся к основной истории. Сюжетные миссии нужны, чтобы продвигаться по сценарию; выполнение побочных заданий на это не влияет. В награду за них можно получить дополнительные деньги, автомобили или оружие — этим ограничивается их польза для прохождения сюжета.

Для поездок доступен 101 тип транспорта: среди вариантов есть полицейские машины и кареты скорой помощи, мотоциклы, скутеры и спорткары. Оружие подразделяется на огнестрельное, холодное и метательное. Получить его можно за сюжетные или побочные миссии либо купить в магазине.