Grand Theft Auto III стала первой игрой серии, перенесшей действие в полноценное 3D. Наёмник Клод пережил предательство Каталины и Мигеля и избежал тюрьмы; теперь он стремится им отомстить. В ходе этого Клод оказывается втянут в противостояние банд: Дьяволов, Триад, Ярди, Худз, Якудза, Мафии и Колумбийского картеля. События разворачиваются в Либерти-Сити — вымышленном аналоге Нью-Йорка.

Это шутер с видом от третьего лица, дополненный аркадными гонками. В открытом мире можно свободно передвигаться, нападать на прохожих, угонять транспорт и браться за главные или побочные задания. Миссии начинают из телефонных будок либо при разговоре с некоторыми NPC; пока задание активно, прочие занятия недоступны.

Преступления повышают уровень розыска, который обозначается пятью звёздами и определяет, насколько интенсивно преследуют Клода. За небольшие нарушения его ищет патруль, за более тяжёлые к погоне подключаются вертолёт полиции и спецназ. При максимальной опасности на героя направляют спецназ, спецагентов и даже танк. От преследователей можно уйти, подбирая специальные значки на карте или перекрасив автомобиль.

После ареста или гибели Клод появляется в полицейском участке либо больнице, теряя всё оружие и часть денег. В его арсенале есть M1911, Micro Uzi, АК-47, M16A1, гранатомёт, огнемёт и различные метательные средства. Для поездок доступны 54 вида транспорта, в том числе легковые автомобили, грузовики и мотоциклы; кроме того, в игре есть четыре типа лодок и самолёт.