В American Truck Simulator игрок не ограничен схемой «взял груз, доставил и вернулся»: здесь нужно развивать автопарк, приобретать новые машины и выбирать, какие контракты принимать. При этом важна и сама поездка — управление показано с места водителя, из кабины, от первого лица.

На дорогах необходимо соблюдать правила. Требования могут различаться между штатами, а появляющиеся на экране указания обязательны: за нарушения выписывают штрафы. Поскольку долгий путь утомляет водителя, приходится также находить место для ночлега.

Грузы распределены по категориям: ценные, опасные, взрывоопасные, дорогие и промышленные. Бензин в цистерне, например, относится сразу к ценным, взрывоопасным и дорогим грузам; металлы — к дорогим и ценным. Значимость контракта известна заранее, а оплата за завершённую перевозку сразу поступает на игровой счёт.

Доступны для покупки пять грузовиков: Kenworth T680, Kenworth W900, Volvo VNL, Peterbilt 389 и Peterbilt 579. Для них отдельно можно приобрести улучшенные двигатели, шины, коробки передач и другие детали, повышающие мощность. Можно и создать собственную транспортную компанию: покупать грузовики, оформлять для них нужные права и лицензии, а затем приобретать специальные цистерны, чтобы нанятые водители перевозили опасные и иные вещества.