В Galactic Civilizations III человечество сперва считает себя единственной цивилизацией, однако ему предстоит столкнуться с 16–100 противниками, в том числе клонами людей, алтарианами и дреджинами. Нынешний космический корабль позволяет перемещаться между мирами на тысячи световых лет, но каждый освоенный участок уже кому-то принадлежит. В будущем люди создадут корабль мощнее нынешнего.

История начинается после общей победы над Повелителями ужаса. Оставленные ими разрушения используют некоторые цивилизации, стремящиеся подчинить мир; игроку предстоит противостоять их планам и армиям, чтобы восстановить равновесие. При этом Galactic Civilizations III устроена как песочница.

Постройки меняют культуру Земли, а отдельные юниты развиваются после побед и поражений в сражениях. Политические ценности складываются под впечатлением от жизни на других планетах. Можно засылать шпионов, начинать войны, создавать союзы и временно заключать торговый альянс с цивилизацией, располагающей нужным ресурсом.

Доступны четыре пути к победе: покорить весь мир; объединить всех в союзников и добиться подписания актов; завладеть культурными достопримечательностями по всему миру и стать ведущей культурной цивилизацией; либо достичь такого развития, чтобы обрести фактическое бессмертие. Продвигаясь по сюжету за человечество, игрок открывает новые расы для многопользовательской игры с друзьями и другими участниками.