Продолжение Fallout заметно расширяет знакомую постапокалиптическую RPG: основные игровые принципы сохранены, а движок изменился лишь незначительно, зато открытый мир стал намного обширнее, а нелинейности прибавилось. Ограничение по времени на выполнение главного квеста убрали, однако через 13 лет прохождение завершается автоматически.

Действие разворачивается через 80 лет после оригинала. Аррайо — деревня, основанная Выходцем из Убежища 13, — страдает от засухи. В 2041 году старейшина отправляет Избранного на поиски довоенного инженерного чуда. После этого можно свободно исследовать гигантскую песочницу. По глобальной карте передвигаются пешком или на машине; чтобы получить автомобиль, нужно выполнить особое поручение. В багажнике машины хранят предметы из инвентаря. В дороге между городами случаются случайные события, а также можно находить новые точки интереса.

В спутники можно нанимать персонажей. Напрямую отдавать им приказы нельзя — игрок задает только желаемое поведение. Спутников и главного героя разрешено экипировать оружием, броней и аптечками. Персонаж перемещается по локациям в реальном времени, тогда как сражения идут пошагово. Очки действия расходуются на движение, удары, перезарядку и смену оружия. При атаке можно выбрать часть тела противника: голову, конечности, торс или пах; для разных зон различается шанс попадания. Схватки жестокие и кровавые, с расчленением.

Редактор персонажа позволяет приспособить героя к разным стилям игры. Прохождение может занять от 40 минут до 100 часов; вариантов множество — от уничтожения всего живого до убеждения собеседников и скрытного прохождения. Можно стать шерифом, грабителем, работорговцем, купцом, членом мафии, подпольным боксером или наемником, охраняющим караваны, а также актером фильмов для взрослых, алкоголиком, наркоманом и не только. Система кармы приводит к последствиям, связанным с выбором протагониста.