Fallout 3 объединяет шутер от первого лица и исследование открытого мира с ролевой системой, крафтом, развитием героя и дополнительными заданиями, за выполнение которых можно получить немало интересного. Действие происходит в 2277 году, ровно через 200 лет после Ядерной Войны. Американская корпорация Vault-Tec создала обширную сеть убежищ, где спасённые от катастрофы люди, по замыслу, должны были трудиться на благо организации. Однако некоторые покидают подземные дома: одних манит изучение пустоши, других — свобода.

История начинается, когда главный герой ещё младенец. Мир он впервые воспринимает через интерактивный симулятор пустоши. Позже отец уходит исследовать открытые пространства, а повзрослевший герой отправляется на его поиски. Игроку предстоит путешествовать по обширному миру, где опасные радиационные зоны непрерывно меняются. Следите за здоровьем и состоянием костюма: обстановка способна перемениться внезапно. Измеритель радиации помогает оценивать уровень угрозы вокруг. Благодаря системе SPECIAL персонажи отличаются друг от друга. Для героя предусмотрено множество настроек, а также десятки особых умений и способностей, помогающих освоиться в этом мире.

Выполняя задания, можно поддерживать любую сторону и самому выбирать подход к конфликтам: вести переговоры и действовать как дипломат или вынуть плазменную винтовку и стрелять противнику в голову. Среди руин величественных американских памятников разместились многочисленные группировки, преследующие разные цели. В бою система VATS позволяет остановить время, выбрать часть тела для прицеливания и затем выпустить по цели шквал пуль. Пип-Бой 3000 — карманное устройство героя — можно настроить так, чтобы в подобных ситуациях он переключал оружие. Мир населяют многочисленные монстры, и люди устали жить под этой угрозой. В ответ лучшие умы человечества создают искусственный интеллект Radiant, единственный в своём роде. Ему предстоит открыть для людей новый этап развития и помочь справиться с опасностью, которая постепенно слабеет.