Действие Desperados 2: Cooper's Revenge происходит на Диком Западе, а сама игра сочетает изометрический тактический экшен с полноценным трёхмерным пространством. Появилась возможность переключиться на вид от третьего лица: от выбранной перспективы зависит, как воспринимаются дуэли, драки и перестрелки. Среди опасных мест — каньоны, города-призраки, форты и поселения индейцев.

В игре шесть героев. Джон Купер стремится отомстить за брата Росса, которого убил Ангельское Лицо; его оружие — Кольт 45 и метательные ножи. Кейт О’Хара пользуется Дерринджером и пудреницей, ослепляющей врагов. Док Маккой носит Ремингтон 1875 с удлинённым дулом и газовые гранаты. Сэмюэл Уильямс — чернокожий пиротехник, вооружённый Винчестером 1873 и тротилом. Мексиканец Пабло Санчес сражается дробовиком, камнями и пустыми бутылками текилы. Орлиный Глаз, индеец, применяет лук и томагавк, а также умеет лечить союзников.

Предусмотрено несколько уровней сложности, а искусственный интеллект врагов улучшен. Окружение полностью интерактивно: по нему можно взбираться на возвышенности и прыгать на выступы, а за стенами — укрываться. Добавлено около 20 действий, в числе которых плавание, успокоительная инъекция и применение наручников для поимки преступников.