Call of Juarez: Bound in Blood — шутер, в центре которого месть, любовь и отношения между братьями. Ради спасения родного человека каждый из них готов поставить на карту всё. Начальная сцена переносит нас в сокровищницу ацтеков: туда Томас, Рэй Макколл и их младший брат Уильям добирались три месяца. Теперь Томас и Рэй целятся друг в друга, а рядом с ними — мексиканка Мариса. Братья, по-видимому, не сумели поделить найденные богатства, и история возвращается к событиям двухлетней давности.

Томас и Рэй состоят в регулярных частях Конфедерации. На фоне Гражданской войны, которую повествование представляет как борьбу за свободу, взвод Рэя несёт потери, а сам он испытывает глубокое неприятие войны. И всё же Рэй бросает силы на помощь брату. Войска Союза описаны как огромная армия, за которой стоят США и щедро оплачиваемое правительство; среди независимых жителей, напротив, есть воины и борцы за свободу. Позже героев выгоняют из города из-за их дерзкого нрава и потребительского отношения к правительству.

На протяжении игры братьев наказывают за их принципы и превращают в изгоев. Их новая цель — добираться до древних сокровищниц и разбогатеть. В сюжетной линии они самостоятельно дезертируют, чтобы помочь брату и матери отбиться от северян. Этот неоднозначный рассказ раскрывает характеры героев.

В перестрелках доступны револьверы с длинными стволами, дробовики, пулемётные расчёты, самодельные гранаты и другое оружие. Игра подаёт стрельбу как свою сильную сторону, противопоставляя ей историю о братьях и их поступках.