Инженер Айзек Кларк прибывает на USG «Ишимура» вместе с ремонтной командой, но обычная работа оборачивается выживанием. После катастрофы корабль захвачен некроморфами, а Николь, которую ищет герой, пропала среди его отсеков. Айзеку приходится превращать инженерные инструменты в средства защиты и разбираться в случившемся.

Ремейк Dead Space заново выстраивает знакомый научно-фантастический хоррор. Тактическое поражение конечностей противников остаётся основой боёв, а обновлённая система повреждений делает результат действий заметнее. Реактивные ускорители дают свободнее двигаться в невесомости, и соединённые отсеки корабля образуют цельное пространство для исследования. Айзек теперь участвует в диалогах с собственным голосом.

Объёмное освещение, пространственный звук и детальные рабочие и жилые помещения усиливают чувство изоляции. Опасность исходит не только от существ: видения и ухудшающееся состояние самого героя делают границу между действительностью и кошмаром всё менее надёжной.