Айзек Кларк приходит в себя спустя три года после событий первой Dead Space. Он находится в лечебнице космического поселения возле Титана и не помнит значительную часть прошедшего времени. Новая вспышка некроморфов заставляет инженера снова искать путь к спасению, пока видения погибшей Николь мешают доверять собственному восприятию.

Dead Space 2 использует камеру за плечом. Бои чередуются с перемещением по помещениям станции, где окружающие предметы могут помочь против существ. Кинезис позволяет двигать объекты, а разрушение некоторых окон вызывает опасную для всех разгерметизацию.

Костюм даёт больше свободы движения на участках невесомости. Исследование и столкновения развивают историю Айзека и обелисков; герой теперь активно разговаривает с другими людьми. При ограниченных ресурсах приходится учитывать пространство, доступные предметы и собственный запас времени перед очередной атакой.